Crystal Mackall 记得她第一次听到有关改造 T 细胞以识别和杀死癌症的方法时的怀疑态度。1996 年，在德国的一次会议上，坐在观众席上的这位儿科肿瘤学家转向她旁边的人说：“不可能。这太疯狂了。”
今天，情况有所不同。“我感到很谦卑，”Mackall 说，他现在在加利福尼亚州的斯坦福大学工作，开发这种细胞来治疗脑肿瘤。食品和药物管理局于 2017 年批准了第一个修饰的 T 细胞，称为嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞，用于治疗一种白血病。这些疗法已经成为几种癌症的游戏规则改变者。已有5个同类产品获批，2万多人次接收。一个曾经由少数顽强的研究人员推动的领域现在拥有数百个学术界和工业界的实验室小组。超过 500 项临床试验正在进行中，随着研究人员竞相改进 T 细胞设计并扩展其功能，其他方法正准备从实验室转移到临床。“在未来的几年里，这个领域将超越癌症，
CRISPR 癌症试验的成功为个性化治疗铺平了道路
通过 CRISPR 等过程进行基因组编辑的进展，以及通过合成生物学重新连接细胞的能力，已经导致越来越精细的方法来修饰和增强 T 细胞以进行治疗。这些技术正在提供工具来应对当前 CAR-T 疗法的一些局限性，这些疗法制造成本高，可能有危险的副作用，并且迄今为止仅在治疗血癌方面取得成功。“这些技术扩展了我们使用 CAR 策略的能力，”费城宾夕法尼亚大学的癌症免疫学研究员 Avery Posey 说。“它真的会推动这种技术向前发展。”
即便如此，从人体细胞中制造这种“活药”的挑战超出了复杂的设计范围。许多最新的候选人仍有待解决安全和制造问题。纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的免疫学家 Michel Sadelain 说：“非常奇特的东西出现了爆炸式增长，我认为这很棒。” “但复杂性并不总是像所描述的那样带入临床环境。”
CAR-T 疗法利用 T 细胞的活动，T 细胞是免疫系统的天生猎手，它们在体内四处游荡，寻找不属于自己的东西。外来细胞或感染病毒的细胞表达不寻常的蛋白质，这些蛋白质充当 T 细胞的信标，其中一些释放出有毒的分子混合物来破坏异常细胞。这种搜索和破坏功能也可以针对癌细胞进行消除，但肿瘤通常有解除免疫系统武装的方法，例如通过隐藏异常蛋白质或抑制 T 细胞功能。
CAR-T 细胞携带跨越细胞膜的合成蛋白——嵌合抗原受体。外面是一种结构，其功能类似于抗体，可与某些癌细胞表面的特定分子结合。一旦结合，细胞内的蛋白质部分就会刺激 T 细胞的活性，使其立即起作用。结果是一台微型的、加速的抗癌机器。
批准的 CAR-T 疗法针对免疫细胞 B 细胞上发现的两种蛋白质中的一种，用于治疗涉及这些细胞不受控制的增殖的某些形式的白血病和淋巴瘤。这些蛋白质——CD19 和 BCMA——并不是癌症所独有的，这意味着这些疗法会不分青红皂白地杀死 B 细胞。然而，人们可以在没有这些细胞的情况下生活。
CAR-T疗法仍有很大的改进空间。尽管效果可能是持久的——有时甚至是治愈性的——癌症最终会在大多数接受过治疗的人身上复发。迄今为止，实体瘤(例如在肺癌或胰腺癌中发现的肿瘤)对 CAR-T 细胞的反应令人信服。该疗法存在安全风险，在极少数情况下可能致命。而且它必须为每个接受者定制，使用他们自己的 T 细胞作为起点，导致制造过程相对缓慢且昂贵。
迄今为止，对于这些问题中的任何一个，都没有简单的解决方案。“我们显然还有很长的路要走，”Mackall 说。“但我们现在看到了有希望的信号。”
在对抗实体瘤方面正在取得一些进展。这些通常包含具有不同突变组合的异质细胞嵌合体。这意味着针对特定突变蛋白的 CAR-T 疗法可能仅适用于一部分细胞。T 细胞也难以穿透实体瘤的致密块，研究人员一直在努力寻找不会对健康组织造成严重破坏的合适靶点。
尽管如此，一些临床试验已经显示出一线疗效。Mackall 和她的同事对 CAR-T 细胞进行了工程改造，以靶向一种称为 GD2 的分子，这种分子在一些称为神经胶质瘤的脑癌和脊髓癌中高水平表达。该团队给神经胶质瘤患者静脉注射一剂 CAR-T 疗法，然后将多次、较低剂量的药物直接注射到大脑中。她和她的同事去年报告说，四分之三接受这种治疗的人做出了积极回应1。“这些细胞直接潜入大脑，”Mackall 说。“而且身体不会在那里排斥它们——它在那个免疫特权空间里玩耍。”
靶向实体瘤可能需要 T 细胞疗法来识别不止一种突变的蛋白质，或者可以靶向表达比正常细胞更高水平的给定蛋白质的癌细胞。2022 年 11 月报告结果的一项临床试验将这一点发挥到了极致：该团队没有使用 CAR，而是使用 CRISPR 来设计天然 T 细胞受体(参见“靶向 T 细胞”)以识别每个参与者肿瘤中发现的突变蛋白2. 这些个体接受了针对不同蛋白质的细胞混合物，希望实体瘤不太可能对多靶点疗法产生耐药性。治疗后 28 天，16 名参与者中有 5 名的肿瘤停止生长。研究人员希望调整方案，包括给予更高剂量，以提高有效性。
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！